Please download to get full document.

View again

of 7
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.

ПРЕДИКТОРЫ ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

Category:

Design

Publish on:

Views: 0 | Pages: 7

Extension: PDF | Download: 0

Share
Related documents
Description
Анестезиологическая и реаниматологическая помощь взрослым и детям Вестник анестезиологии и реаниматологии, Том 14, 4, 2017 DOI / ПРЕДИКТОРЫ ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
Transcript
Анестезиологическая и реаниматологическая помощь взрослым и детям Вестник анестезиологии и реаниматологии, Том 14, 4, 2017 DOI / ПРЕДИКТОРЫ ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ В. А. Сергеева 1,2, Ю. С. Александрович 3, Н. С. Петренкова 1,2 1 ФГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Курск, Россия 2 ОБУЗ «Областной перинатальный центр», г. Курск, Россия 3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия Цель исследования: изучение содержания маркеров системного фетального воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции в пуповинной крови у доношенных новорожденных, перенесших интранатальную асфиксию. Материал и методы. В 1-ю группу включено 12 доношенных новорожденных, которые родились с оценкой по шкале Апгар на 1-й мин 5 баллов и менее, во 2-ю группу 12 детей с физиологическим течением раннего неонатального периода. Изучали содержание в пуповинной крови интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-10 (ИЛ-10), С-реактивного белка (СРБ), растворимой формы Е-селектина (sе-селектин) и молекулы межклеточной адгезии-1 (sicam-1). Результаты. У матерей детей 1-й группы чаще, чем во 2-й группе, выявляли воспалительные изменения в плаценте (60 и 8%, p = 0,018) и наблюдали более высокий уровень СРБ (961 [520; 1 096] и 43 [33; 71] нг/мл, p 0,06), ИЛ-8 (153 [53; 323] и 28 [22; 42] пг/мл, p = 0,001), ИЛ-10 (12,3 [7,5; 43,5] и 2,5 [1,9; 5,0] пг/мл, p 0,001) и sicam-1 (40 [33; 45] и 18 [17; 21] нг/мл, p 0,06), который коррелировал с наличием воспалительных изменений в плаценте (r = 0,812, p = 0,028; r = 0,534, p 0,001; r = 0,492, p = 0,034; r = 0,688, p = 0,089 для СРБ, ИЛ-8, ИЛ-10 и sicam-1 соответственно). Кроме того, установлено, что оценка по шкале Апгар имела отрицательную корреляционную связь с уровнем ИЛ-8 (r = -0,453, p = 0,04 и r = -0,565, p = 0,008 на 1-й и 5-й мин соответственно); ИЛ-10 (r = -0,711, p 0,001 и r = -0,727, p 0,001 на 1-й и 5-й мин соответственно) и sicam-1 (r = -0,796, p = 0,013 и r = -0,904, p = 0,002 на 1-й и 5-й мин соответственно). Выводы. Системный фетальный воспалительный ответ и сопряженная с ним эндотелиальная дисфункция могут создавать предпосылки для развития гипоксически-ишемической энцефалопатии и снижать эффективность проводимых при ней лечебных мероприятий. Ключевые слова: новорожденные, цитокины, интерлейкин-8, интерлейкин-10, системный фетальный воспалительный ответ, гипоксически-ишемическая энцефалопатия Для цитирования: Сергеева В. А., Александрович Ю. С., Петренкова Н. С. Предикторы гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных детей // Вестник анестезиологии и реаниматологии Т. 14, 4. С DOI: / PREDICTORS OF HYPOXIC ISCHEMIC ENCEPHALOPATHY IN NEWBORNS V. А. SERGEEVА 1,2, YU. S. АLEKSАNDROVICH 3, N. S. PETRENKOVА 1,2 1 Kursk State Medical University, Kursk, Russia 2 Regional Perinatal Center, Kursk, Russia 3 St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg, Russia Goal of the study: to study the level of markers of the system fetal inflammatory response and endothelial dysfunction in the umbilical blood of full-term newborns survived after intranatal asphyxia. Materials and methods. Group 1 included 12 full-term newborns who were born with 5 and less Apgar scores for the 1st minute, and Group 2 included 12 children with a normal course of the early neonatal period. The levels of interleukin-8 (IL-8), interleukin-10 (IL-10), C-reactive protein (CRP), soluble form of E-selectin (se-selectin) and intercellular adhesion molecule-1 (sicam-1) in umbilical blood were tested. Results. Mothers of newborns from Group 1 demonstrated inflammatory changes in placenta compared to Group 2 (60 and 8%, p = 0.018) as well as higher levels of CRP (961 [520; 1 096] and 43 [33; 71] ng/ml, p 0.06), IL-8 (153 [53; 323] and 28 [22; 42] pg/ml, p = 0.001), IL-10 (12.3 [7.5; 43.5] and 2.5 [1.9; 5.0] pg/ml, p 0.001), and sicam-1 (40 [33; 45] and 18 [17; 21] ng/ml, p 0.06), which correlated to the inflammatory changes in placenta (r = 0.812, p = 0.028; r = 0.534, p 0.001; r = 0.492, p = 0.034; r = 0.688, p = for CRP, IL-8, IL-10 and sicam-1 respectively). It was also found that Apgar score had negative correlation with IL-8 level (r = , p = 0.04 and r = , p = on the 1st and 5th minutes respectively); IL-10 (r = , p и r = , p on the 1st and 5th minutes respectively), and sicam-1 (r = , p = и r = , p = on the 1st and 5th minutes respectively). Conclusions. The system fetal inflammatory response and endothelial dysfunction related to it may predetermine the development of hypoxic ischemic encephalopathy and reduce the efficiency of treatment interventions. Key words: newborns, cytokines, interleukin-8, interleukin-10, system fetal inflammatory response, hypoxic ischemic encephalopathy For citations: Sergeeva V.А., Аleksandrovich Yu.S., Petrenkova N.S. Predictors of hypoxic ischemic encephalopathy in newborns. Messenger of Anesthesiology and Resuscitation, 2017, Vol. 14, no. 4, P (In Russ.) DOI: / Роль воспаления в развитии гипоксическиишемического повреждения центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных детей доказана во многих научных работах [6, 7, 17], однако в последнее время внимание исследователей привлекает изучение различных аспектов влияния системного фетального воспалительного ответа (СФВО) на возникновение интранатальной асфиксии и развитие гипоксически-ишемического повреждения головного мозга [12, 29]. СФВО определяется как субклинически протекающее состояние, характеризующееся активацией фетальной иммунной системы и повышенной продукцией провоспалительных цитокинов, что в ко- 16 Messenger of Anesthesiology and Resuscitation, Vol. 14, No. 4, 2017 нечном итоге может привести к преждевременным родам и к формированию у плода полиорганной недостаточности [18]. К маркерам СФВО относятся выявляемые при гистологическом исследовании плаценты фуникулит и/или васкулит пупочных сосудов и повышение концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) в пуповинной крови более 11 пг/мл [20, 26] или интерлейкина-8 (ИЛ-8) более 70 пг/мл [14]. Течение системного воспалительного ответа может сопровождаться активацией системного противовоспалительного ответа, что, по данным ряда исследователей, сопряжено с неблагоприятным течением заболевания. Данные о вовлечении СФВО в формирование церебрального паралича впервые представлены B. H. Yoon et al., которые при обследовании 123 детей в возрасте 3 лет, родившихся недоношенными, выявили высокую вероятность развития церебрального паралича при наличии фуникулита и повышение содержания в амниотической жидкости ИЛ-6 [29]. Существует мнение о том, что внутриматочная инфекция является фактором риска развития шизофрении и аутизма [21], а R. Covert et al. установили положительную корреляционную связь между фуникулитом и таламостриальной васкулопатией у новорожденных [9]. Патогенез повреждения белого вещества головного мозга при СФВО связан с продукцией под влиянием инфекционного агента макрофагами плаценты медиаторов воспаления, вызывающих активацию микроглии головного мозга и образование провоспалительных цитокинов, оксида азота и кислородных радикалов, которые угнетают дифференцировку предшественников олигодендроцитов, вызывают апоптоз олигодендроцитов, инфильтрацию лейкоцитами паренхимы мозга, экстравазацию жидкости и дегенерацию миелина [5]. Вследствие избыточного воздействия провоспалительных цитокинов формируется эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся гиперпродукцией в эндотелии биологически активных веществ, повышением его адгезивности, вазоспазмом и усиленным тромбообразованием [2], что может послужить причиной блокады системы микроциркуляции головного мозга плода при возникновении интранатальной гипоксии и обусловливать неэффективность терапевтической гипотермии в лечении гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у новорожденных детей [28]. Цель исследования: изучение маркеров СФВО и эндотелиальной дисфункции у доношенных новорожденных, перенесших интранатальную асфиксию. Материал и методы В основную группу включено 12 новорожденных доношенных детей с оценкой по шкале Апгар на 1-й мин 5 баллов и менее, в контрольную группу 12 доношенных новорожденных детей с физиологическим течением раннего неонатального периода, которые не нуждались в терапии и выписаны домой в удовлетворительном состоянии. Изучали данные акушерско-гинекологического анамнеза, особенности течения раннего неонатального периода, результаты гистологического исследования плаценты. Забор крови для изучения содержания в ней медиаторов воспаления производили из пуповины в родильном зале. После центрифугирования крови в течение 15 мин сыворотку немедленно замораживали и хранили при температуре -20 С до проведения процедуры детекции. В сыворотке крови определяли содержание ИЛ-8, интерлейкина-10 (ИЛ-10), С-реактивного белка (СРБ), растворимой формы Е-селектина (sе-селектин) и молекулы межклеточной адгезии-1 (sicam-1). Исследование осуществляли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем BIOSOURCE (США) для ИЛ-8 и ИЛ-10, Bender MedSystem (Австрия) для СРБ, sе-селектина, sicam-1. Уровень чувствительности тест-систем для определения СРБ, ИЛ-8, sе-селектина и sicam-1 составил 5 пг/мл, 1 пг/мл, 0,5 нг/мл, 3,3 нг/мл, 3 нг/мл соответственно. Выбор для исследования данных маркеров был продиктован поставленной целью изучить разностороннее влияние фетального воспаления на течение раннего неонатального периода и риск возникновения гипоксически-ишемической энцефалопатии. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Biostat. Поскольку распределение большинства исследуемых числовых показателей отличалось от нормального, достоверность различия признаков в независимых совокупностях данных определяли при помощи U-критерия Манна Уитни, а в зависимых совокупностях с использованием критерия Уилкинсона (полученные данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентиля). Корреляцию оценивали по результатам коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия признавали статистически значимыми при p 0,05. Результаты Как свидетельствуют данные, представленные в табл. 1, среди новорожденных, перенесших интранатальную асфиксию, 58% составляли мальчики. В контрольной группе на их долю приходилось 33%, однако данное различие не было статистически значимым. Обращает на себя внимание обнаруженная тенденция к меньшему паритету беременности и родов у матерей новорожденных, перенесших асфиксию, хотя средний возраст матерей не отличался. Практически каждый 2-й ребенок (42%) в 1-й группе родился путем оперативного разрешения с помощью кесарева сечения, в то время как в контрольной группе на долю оперативного разрешения приходилось лишь 8% родов. При этом у матерей детей, перенесших интранатальную асфиксию, в 2 раза чаще фиксировали преэклампсию и хроническую фетоплацентарную недостаточность, 17 Вестник анестезиологии и реаниматологии, Том 14, 4, 2017 Таблица 1. Антропометрические показатели, данные акушерско-гинекологического анамнеза и результаты исследования плацент Table 1. Anthropometric measurements, data of obstetric-gynecologic history and results of placenta tests Показатели 1-я группа (n = 12) 2-я группа (n = 12) p Мальчики, n (%) 7 (58%) 4 (33%) 0,05 Срок гестации (недели) 38,2 ± 1,7 39,1 ± 0,9 0,05 Масса тела (г) ± ± 451 0,05 Оценка по Апгар на1-й мин 2,3 ± 0,9 7,3 ± 1,1 0,001 Оценка по Апгар на 5-й мин 4,6 ± 1,2 8,5 ± 0,8 0,001 Возраст матери (годы) 24,0 ± 2,7 25,7 ± 6,7 0,05 Паритет беременности, n 1,6 ± 0,8 3,5 ± 3,1 0,064 Паритет родов, n 1,2 ± 0,6 2,4 ± 3,1 0,05 Преэклампсия, n (%) 4 (33%) 2 (17%) 0,05 Угроза прерывания беременности, n (%) 5 (42%) 5 (42%) 0,05 Хроническая фетоплацентарная недостаточность, n (%) 6 (50%) 3 (25%) 0,05 Родоразрешение путем кесарева сечения, n (%) 5 (42%) 1 (8%) 0,05 Плацента без патологических изменений, n (%) 5 (40%) 11 (92%) 0,015 Хориоамнионит (± фуникулит), n (%) 7 (60%) 1 (8%) 0,018 Хориоамнионит, n (%) 4 (33%) 0 0,046 Фуникулит, n (%) 3 (30%) 1 (8%) 0,05 Таблица 2. Содержание медиаторов воспаления (Me и межквартильный размах) в пуповинной крови новорожденных Table 2. Content of inflammatory mediators (Me and interquartile range) in the umbilical blood of newborns Показатели 1-я группа 2-я группа p СРБ, нг/мл 961 [520; 1 096] 43 [33; 71] 0,06 ИЛ-8, пг/мл 153 [53; 323] 28 [22; 42] 0,001 ИЛ-10, пг/мл 12,3 [7,5; 43,5] 2,5 [1,9; 5,0] 0,001 Е-селектин, нг/мл 235 [145; 333] 245 [187; 312] 0,05 sicam-1, нг/мл 40 [33; 45] 18 [17; 21] 0,06 что в большей степени и послужило причиной оперативного родоразрешения, однако это различие не было статистически значимым. Гистологическое исследование плаценты позволило выявить признаки воспаления в виде изолированного хориоамнионита или его сочетания с фуникулитом у 60% пациентов 1-й группы. В контрольной группе этот показатель составил 8%. Фуникулит наблюдали в 30 и 8% случаев у пациентов 1-й и 2-й групп соответственно. У всех этих детей основной группы наблюдали клинику гипоксически-ишемической энцефалопатии средней или тяжелой степени тяжести, потребовавшей госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) в связи с развитием постасфиксического синдрома, проявлявшегося прежде всего дыхательной недостаточностью и синдромом угнетения ЦНС. Кроме того, у 3 новорожденных развился ранний неонатальный сепсис, у 4 детей диагностирована пневмония, у 6 пациентов наблюдалась пищевая интолерантность на фоне пареза желудочно-кишечного тракта. Проведение искусственной вентиляции легких потребовалось у 5 детей, и 7 детей нуждались в кардиотонической или вазопрессорной поддержке. Летальный исход наблюдали в одном случае ребенок умер на 14-е сутки жизни на фоне кровоизлияния в надпочечники. Результаты исследования содержания медиаторов воспаления в пуповинной крови новорожденных детей представлены в табл. 2. У детей, перенесших интранатальную асфиксию, обнаружено значительно более высокое, по сравнению со здоровыми новорожденными, содержание СРБ, ИЛ-8, ИЛ-10 и sicam-1. При этом установлена сильная отрицательная корреляционная связь между содержанием ИЛ-8, ИЛ-10 и sicam-1 в пуповинной крови с оценкой по шкале Апгар на 1-й и 5-й мин (табл. 3), а также сильная положительная корреляционная связь между содержанием СРБ, ИЛ-8, ИЛ-10 и sicam-1 в пуповинной крови с наличием воспалительных изменений в плаценте (табл. 4). Тяжесть полиорганной недостаточности, выражен- Таблица 3. Корреляция оценки по шкале Апгар с содержанием медиаторов воспаления в пуповинной крови новорожденных Table 3. Correlation of Apgar score to levels of inflammatory mediators in the umbilical blood of newborns Показатели Оценка по шкале Апгар на 1-й мин Оценка по шкале Апгар на 5-й мин r p r p СРБ -0,396 0,269-0,383 0,291 ИЛ-8-0,453 0,04-0,565 0,008 ИЛ-10-0,711 0,001-0,727 0,001 Е-селектин -0,194 0,584-0,136 0,682 sicam-1-0,796 0,013-0,904 0,002 18 Messenger of Anesthesiology and Resuscitation, Vol. 14, No. 4, 2017 ная в количестве вовлеченных систем органов, у обследованных новорожденных также имела сильную положительную корреляционную связь с уровнем ИЛ-8, ИЛ-10 и sicam-1 в пуповинной крови (табл. 4). Обсуждение результатов Таблица 4. Корреляция наличия воспалительных изменений в плаценте и выраженности полиорганной недостаточности с содержанием медиаторов воспаления в пуповинной крови новорожденных Table 4. Correlation of the presence of inflammatory changes in placenta and intensity of multiple organ failure to levels of inflammatory mediators in the umbilical blood of newborns Наличие воспалительных изменений в плаценте Выраженность полиорганной недостаточности Показатели r p r p СРБ 0,812 0,028 0,214 0,604 ИЛ-8 0,534 0,001 0,647 0,001 ИЛ-10 0,492 0,034 0,741 0,001 Е-селектин 0,475 0,216-0,036 0,919 sicam-1 0,688 0,089 0,738 0,027 Полученные данные о большей частоте встречаемости воспалительных изменений в плаценте в основной группе, а также их сопряженность с повышенным содержанием ИЛ-8, ИЛ-10, СРБ и sicam-1 в пуповинной крови свидетельствуют о том, что развитию интранатальной гипоксии в контрольной группе предшествовало течение СФВО и эндотелиальной дисфункции. Как известно, фуникулит, представляющий собой острое воспаление пупочного канатика, возникающее вследствие миграции полиморфно-ядерных нейтрофилов из просвета пупочных сосудов в стенку сосудов и иногда в вартониев студень [24], наблюдается в 4% случаев доношенной беременности. Он сопряжен с микробной инвазией амниона и увеличением в амниотической жидкости лейкоцитов [16]. Проведенное ранее изучение данных гистологического исследования плацент, выполненное в Областном патолого-анатомическом бюро г. Курска, позволило установить, что частота встречаемости фуникулита в Курской области составила 2,9%, а изолированного хориоамнионита 16% [4]. При наличии фуникулита или васкулита пупочных сосудов в плаценте всегда обнаруживаются признаки хориоамнионита, однако у ⅓ плодов с хориоамнионитом не отмечается признаков фуникулита или хронического васкулита, что, тем не менее, не исключает ранних стадий СФВО [23]. Признаки продуктивного васкулита в плаценте относятся к числу абсолютных факторов риска по гематогенной внутриутробной инфекции, они нередко сочетаются с тромбозом пораженных сосудов и поэтому представляют опасность в отношении острого нарушения пуповинного кровообращения и внутриутробной гибели плода [1]. Об этом свидетельствуют и результаты проведенного ранее исследования [4], позволившего выявить высокую частоту хориоамнионита (26%) и фуникулита (26%) в случае мертворождения, а также существенное возрастание по сравнению с общепопуляционной частоты встречаемости воспалительных изменений в плаценте, в том числе фуникулита (до 30%), среди умерших в неонатальном периоде детей. Таким образом, воспалительные изменения в плаценте сопряжены с формированием СФВО и активацией эндотелия у плода, что проявляется повышенным содержанием в пуповинной крови медиаторов воспаления и эндотелиальной дисфункции. Как свидетельствуют полученные данные о наличии отрицательной корреляционной связи между содержанием ИЛ-8, ИЛ-10 и sicam-1 в пуповинной крови и оценкой по шкале Апгар на 1-й и 5-й мин, это приводит к нарушению формирования нормального адаптационного ответа на стресс, испытываемого плодом во время родовой деятельности, и может сопровождаться возникновением интранатальной асфиксии, а также утяжелять течение раннего неонатального периода. Кроме того, известно, что ИЛ-8 является одним из самых сильных хемоаттрактантов, что может иметь значение в патогенезе ишемически-реперфузионных повреждений, возникающих в результате блокады мелких кровеносных сосудов головного мозга аккумулированными в них нейтрофилами [13, 19]. Так, в исследовании L. Jing et al. продемонстрирована сильная положительная корреляционая связь индекса резистентности передней мозговой артерии с содержанием ИЛ-8 в венозной крови новорожденных, перенесших тяжелую интранатальную асфиксию [15]. Обнаруженное более высокое содержание sicam-1 в пуповинной крови детей 1-й группы свидетельствует об активации эндотелия, возникшей у них еще до момента рождения, что могло повлиять на степень тяжести интранатальной асфиксии и течение раннего неонатального периода. На это указывают обнаруженная сильная отрицательная корреляционная связь между уровнем sicam-1 в пуповинной крови и оценкой по шкале Апгар на 1-й и 5-й мин и положительная корреляционная связь со степенью выраженности полиорганной недостаточности. Полученные данные совпадают с результатами исследования M. J. Whalen et al., которые установили, что плазменная концентрация sicam-1 положительно коррелирует с числом пораженных при полиорганной недостаточности органов у детей с сепсисом [27]. Роль системного противовоспалительного ответа, одним из маркеров которого является ИЛ-10, в патогенезе СФВО противоречива. С одной стороны, супрессия компенсаторного противовоспалительного ответа может служить причиной избыточного воспалительного ответа и формирования полиорганной недостаточности. П
Similar documents
View more...
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks